结构优化的光寻址电位传感器研究进展

结构优化的光寻址电位传感器研究进展 Research progress of light addressable potentiometric sensor with optimized structure first-author 檀 杰（1991-），男，山西阳泉人，博士研究生，2018年于中北大学获得硕士学位，主要从事光电传感器、电化学传感器的制备及其性能研究。E-mail： jietan@mail.nwpu.edu.cn http://html.publish.founderss.cn/rc-pub/api/common/picture?pictureId=33772314&type= http://html.publish.founderss.cn/rc-pub/api/common/picture?pictureId=33772322&type= http://html.publish.founderss.cn/rc-pub/api/common/picture?pictureId=33772317&type= 22.01332855 32.00399780 檀 杰 （1991-），男，山西阳泉人，博士研究生，2018年于中北大学获得硕士学位，主要从事光电传感器、电化学传感器的制备及其性能研究。E-mail： jietan@mail.nwpu.edu.cn jietan@mail.nwpu.edu.cn corresp E-mail：liushibin@ nwpu.edu.cn E-mail：liushibin@ nwpu.edu.cn 刘诗斌（1960-），男，河南巩义人，教授，博士生导师，2001年于西北工业大学获得博士学位，主要从事智能传感器、微电子器件与微传感器的研究。E-mail： liushibin@ nwpu.edu.cn http://html.publish.founderss.cn/rc-pub/api/common/picture?pictureId=33772329&type= http://html.publish.founderss.cn/rc-pub/api/common/picture?pictureId=33772335&type= http://html.publish.founderss.cn/rc-pub/api/common/picture?pictureId=33772333&type= 22.01332855 32.00400543 刘诗斌 （1960-），男，河南巩义人，教授，博士生导师，2001年于西北工业大学获得博士学位，主要从事智能传感器、微电子器件与微传感器的研究。E-mail： liushibin@ nwpu.edu.cn liushibin@ nwpu.edu.cn 西北工业大学 电子信息学院，陕西 西安 710072 西北工业大学 电子信息学院，陕西 西安 710072 School of Electronics and Information， Northwestern Polytechnical University， Xi'an 710072， China School of Electronics and Information， Northwestern Polytechnical University， Xi'an 710072， China 光寻址电位传感器（Light Addressable Potentiometric Sensor， LAPS）作为一种电位型半导体场效应传感器，具有灵敏度高、成本低、制备简单等优点，已经发展为无标记生化物质检测和二维生化物质浓度分布可视化分析的重要工具。由于绝缘层中存在陷阱电荷、半导体层光电转换效率低以及系统存在噪声干扰、检测信号串扰等的影响，LAPS的灵敏度、线性度、空间分辨率和测量速度受限制。因此，在结构层面对LAPS进行优化有助于提升检测性能。本文首先介绍了LAPS的原理包括传感器的结构与工作原理，基于LAPS的测量系统以及LAPS的测量模式，进而分析了对LAPS进行结构层面优化所取得的进展及其相关应用，最后总结了提高LAPS检测性能的结构优化要点并对未来研究的突破点和关键点进行了展望。 As a potential semiconductor field-effect sensor， the light-addressable potentiometric sensor （LAPS） has advantages such as high sensitivity， low cost， and simple fabrication. Further， it has become a crucial tool for label-free biochemical detection and visualization analysis of two-dimensional biochemical concentration distribution. Due to the presence of trapped charges in the insulator， low photoelectric conversion efficiency of the semiconductor layer， noise interference in the system， and crosstalk between detection signals， the performance of LAPS is limited in terms of sensitivity， linearity， spatial resolution， and measurement speed. Therefore， structural optimization of LAPS helps to improve detection performance. This paper first introduces the principle of LAPS， including the structure and operation principle of the sensor， measurement system based on the LAPS， and the measurement mode of LAPS. Further， this paper analyzes the optimization progress and related application of LAPS in structure. Finally， this paper summarizes the main points regarding the optimization of LAPS structure for improved detection performance and highlights the breakthrough points and key points for future research. 光寻址电位传感器 无标记 二维浓度分布可视化 结构优化 light addressable potentiometric sensor label-free visualization of two-dimensional concentration distribution optimized structure 1 引 言 1 近几十年来，半导体技术的成熟促进了生物化学测量领域的发展。与传统的生化测量技术相比，基于半导体场效应原理的电解质-绝缘层-半导体（Electrolyte-Insulator-Semiconductor， EIS）结构的电位型生化传感器具有灵敏度高、成本低、尺寸小、响应速度快等优点 ［ 1 1 ］ ，在药物筛选，食品安全，环境监测，临床诊断等领域展现出广阔的应用前景。 离子敏感场效应晶体管（Ion Sensitive Field Effect Transistor， ISFET） ［ 2 2 ］ 作为最早提出的EIS生化传感器，已被用于气体、免疫、酶、细胞、微生物等诸多检测领域且阵列式的ISFET ［ 3 3 - 4 4 3-4 ］ 可以用于生化物质的二维空间成像，但是ISFET的像素点数量和位置在制造时就已经确定，无法轻易改变，这在某些无法事先确定像素位置和数量的生化反应中不太有利，因此寻址灵活性较差。此外，随着像素尺寸减小、数目增加势必导致传感器集成化的成本较高，且ISFET阵列每个敏感单元的源、漏极通常需要延长引出并封装也增加了器件封装的成本。为了研究ISFET的电化学和表面特性，制造过程和封装更为简单的EIS电容传感器应运而生，由于具有相同的EIS结构，ISFET能检测的生化物质EIS电容传感器均能检测，且其制备过程不需要横向重掺杂等复杂工艺，器件成本更为低廉。但是由于采用交流偏置电压激励的工作机制，EIS电容传感器只能进行单点测量，无法实现生化物质的空间成像。1988年，Hafeman将EIS结构和扫描光脉冲技术相结合，提出了光寻址电位传感器（Light Addressable Potentiometric Sensor， LAPS）的概念 ［ 5 5 ］ 。LAPS除了具有ISFET和EIS电容传感器的优点外，不同之处在于采用外部光源照射半导体层，通过光电效应激发光电流的方式提供检测信号输出。这种外部光源照射的激励方式使得单个传感器平台不同测量位点的二维空间成像以及感兴趣区域的局部可视化成为可能，亦可在单传感器平台上通过构建不同区域实现多分析物测量和同一样品中不同分析物的检测，这种高度灵活的光寻址检测能力赋予了LAPS在阵列检测和高分辨生化成像上的无限可能。现阶段已实现了金属表面腐蚀的原位观察 ［ 6 6 ］ ，生物代谢活动的实时监测 ［ 7 7 ］ ，生化反应扩散动力学的分析 ［ 8 8 - 9 9 8-9 ］ ，单细胞的无标记检测 ［ 10 10 ］ ，细胞表面电荷的成像 ［ 11 11 ］ 等。为拓展LAPS的研究领域，进一步提高LAPS的检测性能迫在眉睫。灵敏度、线性度、空间分辨率和测量速度是LAPS的四个重要性能指标，但是受诸多因素如绝缘层中存在陷阱电荷、半导体层光电转换效率低以及系统存在噪声干扰、检测信号串扰等的影响，制备高灵敏度、高线性度、高分辨率、稳定性好、体积小、响应速度快和工艺兼容的LAPS传感器困难重重。需要在器件层面对LAPS的结构即绝缘层和敏感层、半导体层、电极进行优化，研究绝缘层和敏感层、半导体层、电极制备工艺对LAPS性能的影响。 本文综述了结构优化的光寻址电位传感器的研究进展；简要介绍了LAPS的原理；分析了对LAPS进行结构层面优化所取得的进展及其相关应用；对于结构优化的光寻址电位传感器研究进展进行了总结并对未来研究的突破点和关键点进行了展望。为提高LAPS以及基于半导体场效应原理的生物化学传感器的精度、速度、稳定性和空间分辨率提供了新的思路。 2 光寻址电位传感器的原理 1 2.1　传感器结构与工作原理 2 EIS型LAPS的结构如 图1 图1 （a）所示，其传感器平台依次由背面接触电极、半导体、绝缘层组成，绝缘层上通过沉积特定的敏感膜来响应电解液中不同的生化物质，与ISFET和EIS电容传感器的基本结构类似；其核心为传感器表面绝缘层上敏感膜与电解液相互作用引起的表面电位的变化响应于电解液中分析物浓度的变化。其整个过程涉及半导体场效应、表面光伏效应、光电效应等。当在半导体的两端施加反向偏置电压时，在半导体层和绝缘层界面处会产生一定厚度的耗尽层，耗尽层的存在是LAPS实现光电流检测的前提。当用一束交流调制光照射半导体时，半导体吸收光子发生跃迁，产生光生电子-空穴对，电子-空穴对由于浓度梯度向耗尽层扩散。在积累区（截止区），几乎所有生成的电子-空穴对在短时间扩散后都会重组；而在耗尽区（线性区）和反型区（饱和区），大部分电子-空穴对在扩散过程中发生复合，未复合的电子-空穴对以及在耗尽层产生的电子-空穴对在耗尽层内电场作用下发生定向分离，电子和空穴被分别推向不同的方向从而产生与交流调制光同频率的交流光电流。交流光电流的幅值和相位取决于耗尽层的厚度，而耗尽层厚度的大小受偏置电压和表面电位叠加产生场效应的影响。耗尽层厚度的增加使得光电流幅值增加，相位减小，反之亦然。因此，在偏置电压已知的情况下，外部交流光电流的幅值和相位的测量包含了光照位置绝缘层表面电位的信息。如 图1 图1 （b），根据电解液中分析物浓度的不同，通过检测交流光电流-偏置电压特性曲线的偏移量并拟合浓度-偏置电压标定曲线，可知被照射区域表面电位的变化，从而得到浓度变化的信息。如 图1 图1 （c），当光源以光栅扫描的方式照射半导体层的不同区域时，记录对应位置的输出光电流信号，通过将光电流幅值映射成梯度颜色便可以空间分辨的方式读出传感器表面的分析物浓度，从而实现生化物质的时空测量。LAPS的工作原理决定了它作为生化物质高灵敏度、高分辨率、无害的定量检测和可视化分析工具的重要地位。 2.2　测量系统 2 根据LAPS的工作原理，要想实现LAPS的高性能检测，构建基于LAPS的生化测量系统起到关键作用，这其中尤以光源和扫描机构最为重要。传统的LAPS生化测量系统采用以步进电机为动力的精密机械机构移动光源实现寻址 ［ 12 12 - 13 13 12-13 ］ ，但是受限于逐点扫描，此机械结构使得系统的体积较大，成像时间较长。此后，阵列光源如发光二极管（Light-Emitting Diode， LED）点阵 ［ 14 14 - 20 20 14-20 ］ 、垂直腔面发射激光器（Vertical-Cavity Surface-Emitting Laser， VCSEL）阵列 ［ 21 21 ］ 被用做LAPS的激励光源，其小型化和可同时点亮寻址的优势缩短了检测点之间步进的时间，使得LAPS的成像速度得以提升。但是LED发散角较大，照射在敏感区域不同位置的光强会有较大变化，从而影响了LAPS的光电流输出。为了给LAPS配置一个简单、灵活、高密度、可编程的光源，液晶显示器（Liquid Crystal Display， LCD） ［ 22 22 ］ 、商用微型投影仪 ［ 23 23 - 24 24 23-24 ］ 、有机发光二极管（Organic Light-Emitting Diode， OLED） ［ 25 25 ］ 、数字光处理（Digital Light Processing， DLP）技术 ［ 26 26 - 27 27 26-27 ］ 被相继用在LAPS化学成像系统中，这些系统不仅寻址光斑的大小、形状、颜色、运动和调制频率灵活多变，而且在兼顾小体积的同时实现了灵活快速成像与高分辨细节成像的有机结合。但是低刷新率使得这些成像系统的光源调制频率最高不超过720 Hz，这限制了成像速度的进一步优化。Werner等针对OLED刷新率低的问题开发了一种新的驱动方法，从而将LAPS的成像时间缩短至原来的四十分之一 ［ 28 28 ］ 。虽然使用阵列光源或可编程光源可实现微型化并提高LAPS测量系统的速度，但是这两类测量系统都有可寻址像素点数量相当有限的缺点，而高分辨率的多像素点成像在微观化的生化测量领域极其重要。2014年，Das等使用模拟微镜作为LAPS的光寻址装置发展了如 图2 图2 所示的化学成像系统，它不仅具有灵活的光斑位置，可调节的步进距离以及方向，还具有20 kHz的高调制频率，可以在40 s内获得20万像素的高分辨率图像以及实现16帧/秒的动态pH分布的观测 ［ 29 29 ］ 。这种超高速的化学成像系统提供了局部感兴趣区域灵活地放大测量，可以更高分辨率实现LAPS绝缘层表面细节的可视化观察 ［ 30 30 - 31 31 30-31 ］ 。 2.3　测量模式 2 2 . 3 . 1　交流光电流-偏置电压曲线测量模式 3 为了减少电解液电导率对LAPS测量结果的影响，传统的测量模式通常需要对光电流信号进行归一化处理，绘制归一化交流光电流-偏置电压（ I - V ）特性曲线图，然后在此基础上进行测量。 I - V 曲线测量模式是目前比较精确的测量方法，需要在每个像素点获得 I - V 曲线，将每个像素点得到的 I - V 曲线中光电流数据除以光电流的最大值获得归一化 I - V 曲线，然后求其二阶导数为零的点，进而确定曲线随电解液中分析物浓度变化的位移量 ［ 32 32 - 33 33 32-33 ］ ，这种方法同时也考虑了 I - V 曲线的绝对值波动。由此看出， I - V 曲线拐点位置的精度对于检测灵敏度和线性度至关重要。基于频域分量均方根和卡尔曼滤波的两步信号处理方法 ［ 34 34 ］ 以及基于小波变换的去噪方法 ［ 35 35 ］ 被相继用于对LAPS信号进行滤波优化拐点位置。以上依赖于拐点精度的 I - V 曲线测量模式均需要逐点测量每个像素点的 I - V 曲线，耗时长测量速度低。最近，一种基于面积计算的LAPS信号处理方法被提出，它以 I - V 曲线下方的面积为变量，替换位移差为面积差从而大大缩短了测量时间 ［ 36 36 ］ 。 2 . 3 . 2　固定偏置电压模式 3 由于从交流光电流-偏置电压特性曲线的横向偏移中找出沿着敏感膜的二维平面的灵敏度和线性度的空间变化是一个耗时的过程 ［ 30 30 ］ 。因此在固定偏置电压的LAPS测量模式下，工作电压的选择通常为交流光电流-偏置电压特性曲线线性区拐点位置附近的偏置电压，通过测试不同浓度分析物的电解液，记录下相应的光电流幅值变化大小，再依据线性区斜率转换为电位的变化，从而可根据能斯特灵敏度计算出电解液中分析物浓度的变化。需要注意的是，该方法本质上是电位法，因此没有直流电流流过绝缘层。在实际应用中，是一种更快且相对简单的测量方法，已经被用于pH以及化学物质的成像。然而，由于线性区大小的限制，当分析物浓度变化太大时，记录的光电流就会饱和，从而使得这种方法的测量精度降低。此外线性区的非线性和pH/浓度-偏置电压标定曲线计算的灵敏度误差和线性度误差也会极大地影响LAPS空间分辨率以及图像的质量。 2 . 3 . 3　固定电流模式 3 为了避免 I - V 特性曲线线性区的非线性误差，提高pH或者分析物浓度的检测范围，Yoshinobu等提出了固定电流的LAPS测量模式，在这种模式下，测量前预先测试LAPS的 I - V 曲线存储在电脑中，输出光电流的固定值通常选择在最大值的一半左右 ［ 37 37 ］ 。随着pH或者分析物浓度的变化，I-V曲线发生偏移，反馈软件检测光电流的输出，通过提前存储的 I - V 曲线确定要施加的偏置电压值，从而使得光电流的幅值保持在固定值。因此外部偏置电压被记录为时间的函数，它代表了分析物浓度随时间的变化。与固定偏置电压模式不同的是，曲线偏移造成偏置电压较大的变化都能被跟踪。 2 . 3 . 4　电位追踪模式 3 为实现在不牺牲测量时间的前提下提高测量结果准确性的目的，Miyamoto等提出了电位追踪的LAPS测量模式 ［ 38 38 ］ 。在这种模式下，记录每个像素点位置在多个偏置电压下获得的一系列交流光电流图，根据logistic模型重建所有像素点的 I - V 曲线，并计算水平位移。这种模式下偏置电压在整个过程中只扫描一次，大大缩短了测量时间，并且能够测量更大的分析物浓度变化，对电解液阻抗变化引起的 I - V 曲线高度的变化具有鲁棒性。但是这个模式在每次偏置电压更新时，都需要一段稳定时间来充电，并且在数据处理过程中需要额外的曲线拟合步骤，这限制了此模式在LAPS生化测量领域的进一步应用。 2 . 3 . 5　相位模式 3 除了电解液的电导率，LAPS的光电流幅值还会受到半导体层质量优劣以及调制光源光强波动的影响 ［ 39 39 ］ 。并且在阻抗和表面电位同时变化的复杂系统中，由于局部阻抗变化引起的最大光电流的变化也会改变对应于表面特定电荷状态的光电流，因此通过空间分辨的方式记录光电流图像变得更加复杂 ［ 40 40 ］ 。在这些情况下，Miyamoto等提出了相位模式的LAPS测量方式，其测量的是交流光电流的相位而不是振幅，以检测半导体内部阻抗角的变化 ［ 41 41 ］ 。这种模式检测交流光电流和调制信号的相位差，其相位-偏置电压曲线响应于分析物浓度的变化，并且该相位与局部阻抗的变化无关，不会受到光强波动和半导体层不均匀的影响，这有助于改善化学图像的均匀性。他们还将相位模式与恒定电流模式的优点相结合，研制了一种恒定相位模式的LAPS ［ 42 42 ］ 。与恒定电流模式相比，相位模式和恒定相位模式的LAPS对光强度变化不敏感，LAPS所读出的图像中环形条纹状阴影也有所改善。相位模式的LAPS测量方式可能受相位-偏置电压曲线线性区的斜率误差影响，并且要精确测量幅度很小且带有很大噪声的光电流信号的相位有一定难度。 2 . 3 . 6　扫描光诱导阻抗显微镜模式 3 研究嵌段聚合物、聚合物在溶液中的局部溶胀行为以及生物材料多相的表征，需要一种电化学和固态系统复杂阻抗成像的新技术，Krause等在2002年提出了基于SPIM的具有良好空间分辨率的光电流测量成像技术 ［ 43 43 ］ ，其原理是当LAPS处于饱和区时，测量得到的最大光电流与LAPS的绝缘层表面电位无关，而取决于绝缘层或与绝缘层接触的溶液的局部阻抗，当绝缘层表面吸附了分子、材料以及活细胞引起局部阻抗增加时，通过光照激活LAPS特定位置的光电流便减少，这种测量模式被称为扫描光诱导阻抗显微镜（Scanning Photoinduced Impedance Microscopy， SPIM）的LAPS测量方式。使用醋酸纤维素作为模型系统的SPIM可以定量地测量频率范围从10 Hz到10 kHz的复杂电阻抗，阻抗数据与传统交流阻抗谱获得的数据很好地吻合 ［ 44 44 ］ 。以非晶硅为半导体层的P-I-N结构（α-Si：H P-I-N/SiO 2 ）也以相同的方式被用于局部阻抗测量，从而得到了阻抗图 ［ 45 45 ］ 。聚合物薄膜降解的观测 ［ 46 46 ］ ，微胶囊 ［ 47 47 ］ ，酵母细胞 ［ 48 48 ］ ，自组装单分子膜 ［ 49 49 ］ ，大鼠肾细胞 ［ 50 50 ］ 修饰的绝缘层表面局部阻抗变化可以通过SPIM成像的方式得到。综上，当施加与 I - V 曲线饱和区相对应的偏置电压的同时记录光电流，可以用来生成表面阻抗的图像。 2 . 3 . 7　差分模式 3 以上测量模式均基于传统的单片LAPS，外电路采集到的光电流信号包含较多的基信号分量、低频分量、漂移分量和背景噪声，严重影响了传感器的检测灵敏度。这种限制在测定DNA-抗体解离常数，记录神经元电活动以及响应胞外瞬态电位的需要提取微弱信号的应用中尤为明显。1992年，差分LAPS的测量模式被Bousse等首先提出，他将两个Si 3 N 4 /SiO 2 /Si结构的LAPS芯片和两个LED光源结合，记录二者的差分电位随时间变化的曲线，经过数据提取可同时实现表面电位和zeta电位的检测，这为解释传感器的漂移和迟滞效应提供了充分的额外信息 ［ 51 51 ］ 。通过使用两个不同类型的硅基底结构LAPS组成差分LAPS，并借助比较器获得差分LAPS的信号输出，Adami加速了数据处理步骤 ［ 52 52 ］ 。此外，基分量抵消技术也被用于差分LAPS测量，将物质检测灵敏度提高了两个数量级 ［ 53 53 ］ 。反相调制的两个光源用于差分LAPS实现了快速、高灵敏度地pH测量，避免了昂贵的恒电位器、锁定放大器等设备的使用 ［ 54 54 ］ 。为了抑制额外介质pH变化和传感器漂移效应对于测定的影响，差分LAPS也被用于尿素浓度标定 ［ 55 55 ］ ，大肠杆菌测定 ［ 56 56 ］ 以及乳酸菌 ［ 57 57 ］ 和谷氨酸棒状杆菌 ［ 58 58 ］ 的代谢活动监测。 3 光寻址电位传感器的结构优化及其应用 1 3.1　绝缘层的优化 2 LAPS与电解液接触的绝缘层同时也是敏感层，由于绝缘层的存在，LAPS的外围电路采集的是交流光电流，这保证了耗尽层充放电的变化能被LAPS所提取。Doghish指出 I - V 特性曲线的陡度决定了LAPS的灵敏度，而灵敏度又取决于许多参数，如界面态的密度、绝缘层的厚度、半导体的掺杂水平等 ［ 59 59 ］ 。与此同时，Sartore等人利用计算机辅助仿真分析的方法，对LAPS传感器进行了优化研究 ［ 60 60 ］ ，同样印证了此结论，并指出要获得大斜率必须优化绝缘层的结构，其中最重要的是在氧化层中不存在陷阱电荷。根据位点结合模型以及改进的位点解离/位点结合模型，LAPS的灵敏度和线性度取决于绝缘层表面的位点数量，高密度的结合位点使得LAPS的灵敏度和线性度提高。Schöning利用氢氟酸和乙醇混合的阳极氧化法制备了多孔硅半导体层继而沉积SiO 2 和Si 3 N 4 构成LAPS器件，由于增大了敏感膜的比表面积，在pH测试中取得了57.3 mV/pH的灵敏度，接近理论能斯特斜率 ［ 61 61 ］ 。如 图3 图3 （a）所示，对孔径进行优化之后，多孔LAPS的孔径达到3 µm，孔深为5 µm。由于感测面积的进一步增大，LAPS获得了59 mV/pH的高灵敏度，这是通过拟合 图3 图3 （b）所示的pH-电位曲线计算得出的；此外，LAPS在一年的监测时间内灵敏度没有降低证明了其高稳定性，结果如 图3 图3 （c）所示 ［ 62 62 ］ 。实验证明此类通过优化绝缘层的LAPS具有800 nF的较大电容，分别是平面硅和结构硅的30倍和20倍，有利于LAPS的微型化 ［ 63 63 ］ 。 1;2;3; Li等通过HCl中的阳极氧化在蓝宝石上硅（Silicon On Sapphire， SOS）基底上生长了7 nm的氧化物作为LAPS的绝缘层，并与有70 nm厚热氧化绝缘层的LAPS进行对比，其高频电容-电压曲线和光电流-电压曲线分别如图 4 4 （a）和 4 4 （b）所示。虽然二者均具备小于1 nA的低漏电流的必要条件，但是具有阳极氧化绝缘层的LAPS的高频电容-电压曲线和光电流-电压曲线的斜率更陡峭，表明阳极氧化层作为LAPS的绝缘层质量更高，可以用于高灵敏度测量 ［ 64 64 ］ 。 1;2; Wang等将LAPS的传统绝缘层替换为无氧化物的自组装有机单层膜，这类超薄绝缘层具有低阻抗和低界面态密度， 图5 图5 证明经十一烯酸修饰的薄层硅的光刻胶未涂层区和涂层区的光电流比为12，相较于文献［ 64 64 ］提到的有阳极氧化物绝缘层的LAPS，光电流对比度提高了4倍，这进一步提高了LAPS和SPIM的测量灵敏度 ［ 65 65 - 66 66 65-66 ］ 。 表1 表1 总结了在LAPS绝缘层优化方面的重要研究成果。 绝缘层制备工艺 结构 灵敏度/（mV·pH -1 ） 光电流对比度 文献 阳极氧化法 Si 3 N 4 /SiO 2 /Si 59 3 ［ 62 62 ， 64 64 ］ 自组装有机单层膜修饰 SiO 2 /Si 30 12 ［ 65 65 - 66 66 65-66 ］ 3.2　半导体层的优化 2 根据LAPS的理论计算，优化LAPS的半导体层参数如掺杂浓度、光电转换效率、厚度、少数载流子扩散长度等均能提高LAPS的检测性能 ［ 67 67 - 69 69 67-69 ］ 。由于与传统的互补金属氧化物半导体（Complementary Metal Oxide Semiconductor， CMOS）工艺兼容，硅基LAPS成为研究最广泛的LAPS器件。Parce等人对LAPS的硅基底进行局部减薄刻蚀出小井，并填入培养细胞，用LED扫描相应的小井，依据外电路测得光电流信号计算pH来判断细胞的新陈代谢 ［ 70 70 ］ 。美国分子器件公司利用这一原理推出了基于LAPS的细胞微生理计，可用于测量细胞的代谢率和外环境的酸化率 ［ 71 71 ］ ，使得LAPS走向市场化。Nakao等将硅基底从300 μm减薄到100 μm使得LAPS的空间分辨率从500 μm提高到200 μm，进一步将基底减薄到20 μm得到了10 μm的超高分辨率，并且通过数字采样成功实现了128 <math id="M1"><mo>×</mo></math> http://html.publish.founderss.cn/rc-pub/api/common/picture?pictureId=33772558&type= http://html.publish.founderss.cn/rc-pub/api/common/picture?pictureId=33772555&type= 2.53999996 2.79399991 128像素的大肠杆菌的pH成像分布 ［ 72 72 ］ 。Chen等比较了具有不同厚度的商业P型硅作为LAPS的半导体层的光电流大小和频率依赖性，发现薄硅可以在高频率下获得较高的光电流 ［ 73 73 ］ 。Zeng等使用KOH的各向异性湿法刻蚀和深反应离子蚀刻来减薄硅实现了可接受信噪比的高光电流，从而进一步实现了高分辨率的LAPS二维化学成像 ［ 74 74 - 76 76 74-76 ］ 。采用相同的基底局部减薄工艺制备的LAPS器件也被用于高分辨地观察细胞代谢活动中细胞数的差异和酸化 ［ 31 31 ， 77 77 ］ 。此外，陈东等将紫外光刻技术和四甲基氢氧化铵（Tetramethylammonium Hydroxide， TMAH）的湿法刻蚀工艺相结合制备了具有微盲孔基底的LAPS器件，这类传感器由于在兼顾机械强度的同时具备良好的陷光效应从而显著提高了灵敏度、线性度和信噪比 ［ 78 78 ］ 。同样地，该工艺制备的多井LAPS也被用作化学成像 ［ 79 79 ］ 、多分析物测量 ［ 80 80 ］ 以及新陈代谢过程中大肠杆菌菌落酸化过程的可视化 ［ 81 81 ］ 。如 图6 图6 ，Yang等应用了先进的电感耦合等离子体蚀刻（Inductively Coupled Plasma-Reactive-Ion Etching， ICP-RIE）实现了106 μm的减薄硅，在1 kHz和50 kHz的光源调制频率下分别实现了光电流增加3倍和6.5倍，结果如 图6 图6 （a）所示。当设置不同的步进距离时，扫描250 μm图案的差分光电流-位置曲线如 图6 图6 （b）所示，其最大和最小差分光电流值的横向距离与图案物理维度之间的差值最小为5 μm，显示了超高空间分辨率 ［ 82 82 ］ 。 1;2; 厚单晶硅的少数载流子扩散长度在几百微米，虽然通过减薄基底减少了少子扩散长度，实现了LAPS性能的提升，但同时也增加了成本。非晶硅 ［ 83 83 - 84 84 83-84 ］ ，砷化镓 ［ 85 85 ］ ，氮化镓 ［ 86 86 ］ ，铟镓锌氧化物（Indium Gallium Zinc Oxide， IGZO） ［ 87 87 ］ ，SnOx ［ 88 88 ］ 等直接带隙半导体材料由于具有较小的少子扩散长度已被开发作为LAPS的薄膜半导体层用于微米级高空间分辨率的二维化学成像。随后，Krause首次提出以InGaN/GaN薄膜作为LAPS的基底，该薄膜在生长过程中较好地形成了由SOS/GaN界面上的位错产生的倒六角形金字塔组成的“v”坑。如 图7 图7 （a）所示为聚甲基丙烯酸甲酯（Polymethyl Methacrylate， PMMA）点涂敷在InGaN上的交流光电流图像，图中红色箭头所指位置的线扫描一阶导数如 图7 图7 （b）所示，其半峰全宽的计算结果为7 μm，表明InGaN/GaN薄膜用于LAPS的半导体具有较好的化学成像性能 ［ 89 89 ］ 。 1,2; 表2 表2 和 表3 表3 分别总结了硅基LAPS和非硅基LAPS半导体层优化方面的重要研究成果。 方法 半导体类型 半导体厚度/μm 灵敏度/（mV·pH -1 ） 空间分辨率/μm 文献 KOH的各向异性湿法刻蚀 P-Si 175 55.2 150 ［ 74 74 - 75 75 74-75 ］ 深反应离子刻蚀 P-Si 100 67.09 100 ［ 76 76 ］ TMAH的湿法刻蚀 N-Si 270 45.36 - ［ 78 78 ］ 电感耦合等离子体刻蚀 P-Si 106 - 5 ［ 82 82 ］ 半导体材料 少数载流子扩散长度/μm 光电流幅值/μA 灵敏度/（mV·pH -1 ） 空间分辨率/μm 文献 非晶硅 <0.12 - - 1 ［ 83 83 - 84 84 83-84 ］ 砷化镓 3.1 - - 3 ［ 85 85 ］ 氮化镓 0.28 - 52.29 4 ［ 86 86 ］ IGZO - - 61.8 5 ［ 87 87 ］ SnOx - 1.29 57.6 - ［ 88 88 ］ InGaN/GaN - - - 7 ［ 89 89 ］ 3.3　电极的优化 2 实现LAPS的局部响应和空间寻址功能依赖于施加在参比电极和工作电极之间的直流偏置电压和与工作电极相连的输出光电流，因此对于LAPS电极的研究与优化十分必要。LAPS的电极通常由参比电极、工作电极与对电极这种三电极系统组成 ［ 90 90 ］ 。Poghossian等分析了未光照区和光照区电容耦合对于LAPS检测结果造成串扰的影响并提出了扩展等效电路模型，同时证明使用具有低阻抗的参比电极或应用三电极配置可以减小LAPS各个检测点之间的串扰，从而提高LAPS的寻址能力 ［ 91 91 ］ 。而三电极系统往往需要恒电位仪，Miyamoto等提出通过旁路电容抵消参比电极的内阻，从而提高了LAPS在小pH变化时的检测能力 ［ 92 92 ］ 。由3.2所述，绝缘衬底上的硅（Silicon-On-Insulator， SOI）晶片制成的超薄硅基底提高了LAPS的成像性能，但是其不能制备背面接触的工作电极，必须使用横向掺杂。而没有背面接触降低了LAPS的空间分辨率，这也在仿真中得到证实 ［ 93 93 ］ 。背面工作电极的接触类型有肖特基接触和欧姆接触。低掺杂的硅基底直接和金属工作电极接触称作欧姆接触，这种接触方式会形成一个主要针对少子的强势垒，因而作为少子的光生载流子很难通过这个势垒到达金属工作电极，除非对硅基底进行重掺杂以降低对少子的势垒；而肖特基接触则不会形成这样的势垒，少子很容易从硅基底中扩散到金属工作电极上，这种接触方式提高了LAPS的空间分辨率 ［ 94 94 ］ 。不管欧姆接触还是肖特基接触，LAPS工作电极的接触多在基底背面的边沿形成，远离光照位置，这无疑会降低LAPS的空间分辨率。因此陈东等人结合紫外光刻和磁控溅射技术制备了具有网状电极阵列结构的LAPS，其中网格大小为300 μm <math id="M2"><mo>×</mo></math> http://html.publish.founderss.cn/rc-pub/api/common/picture?pictureId=33772558&type= http://html.publish.founderss.cn/rc-pub/api/common/picture?pictureId=33772555&type= 2.53999996 2.79399991 300 μm，金属线宽为100 μm。寻址所用的光斑大小为300 μm，步进距离为400 μm，这样使得光斑恰好照射在网孔区域，且周围被金属电极所包围。实验测试和silvaco仿真结果显示，具有网状电极阵列的LAPS传感器光生载流子的扩散更集中于垂直方向且输出光电流信号更稳定 ［ 80 80 ］ ，但是其制备的微结构受限于紫外光的光学衍射极限。 为了获得稳定性、检测精度、成像能力更好的LAPS器件，我们开发了一种醇辅助的界面制备法用于实现微米级结构LAPS的制备。通过将聚苯乙烯（Polystyrene， PS）胶体球自组装所形成的低成本、大面积、良好有序的PS胶体单层膜作为光刻掩模制备了背面具有蜂巢网状阵列的LAPS。分析各个寻址位置输出光电流的幅值曲线发现蜂巢网状阵列的存在有效抑制了检测点之间的信号串扰，稳定了各检测位置的输出光电流，降低了平带电压在平面内的分布误差 ［ 95 95 ］ 。在此基础上，我们对比了具有蜂巢网状工作电极的LAPS和具有平坦工作电极的传统LAPS的化学图像，结果如 图8 图8 （a）~（d）所示。通过计算“P”字母尾部线扫描归一化光电流最大值的60%到40%的横向距离可以得到空间分辨率， 图8 图8 （e）~（h）为对应计算结果。结果表明三种微米级蜂巢网状工作电极用于LAPS均能提高其空间分辨率，优化的空间分辨率最大可达具有平坦工作电极的传统LAPS空间分辨率的二分之一。二者在不同尺寸的聚焦光斑照亮下的空间分辨率也被进行了比较，结果表明在小光斑的照射下具有蜂巢网状工作电极的LAPS的空间分辨率更高。我们进一步分析了具有蜂巢网状工作电极的LAPS提高的空间分辨率的机理并阐述了三种解释 ［ 96 96 ］ 。 表4 表4 总结了LAPS在电极优化上所做出的重要研究成果。 电极技术 优势 文献 低阻抗的参比电极 降低检测点之间串扰 ［ 91 91 ］ 三电极 降低检测点之间串扰 ［ 91 91 ］ 参比电极+旁路电容 提高小pH变化时的检测能力 ［ 92 92 ］ 肖特基接触的背面工作电极 提高空间分辨率 ［ 94 94 ］ 紫外光刻技术制备的网状工作电极 稳定输出光电流信号 ［ 80 80 ］ 胶体球光刻技术制备的蜂巢网状工作电极 提高空间分辨率，降低平带电压在平面内分布误差 ［ 95 95 - 96 96 95-96 ］ 3.4　新的电解质-半导体结构 2 最近，一种新的光电化学成像系统被提出，它将传统的EIS-LAPS改进为电解质-半导体（Electrolyte-Semiconductor， ES）LAPS，直接接触电解液的半导体同时也是敏感膜。Zhang等以低成本，鲁棒的商用氧化铟锡（Indium Tin Oxide， ITO）涂层玻璃作为LAPS检测平台，在405 nm的激光照射下实现了70 mV/pH的灵敏度和2.3 µm的空间分辨率 ［ 97 97 ］ ，结果分别如 图9 图9 （a）和（b）所示。由于只有ITO一层结构，LAPS的成本大幅降低。这种简单、低成本的方案已经被用于味觉传感 ［ 98 98 ］ 和单细胞表面电荷的成像 ［ 11 11 ］ 。 紧接着，碳点作为半导体层的光电化学成像系统被提出，与传统的EIS结构LAPS相比，碳点改性的交流光电流成像的横向分辨率仅受光点质量限制，可用于细胞表面吸附区域中的电化学成像，这是其他电化学或电生理学技术无法做到的 ［ 99 99 ］ 。良好均匀生长的一维氧化锌纳米棒直径小于光照波长，将其作为LAPS的半导体层和敏感膜，具有高达3 µm的空间分辨率，通过监测带有酶α-胰凝乳蛋白酶的聚（酯酰胺）薄膜的降解，证明了该系统适用于生物分析和生物成像 ［ 100 100 ］ 。最近，Zhou等将赤铁矿薄膜作为ES结构的LAPS的半导体层，该系统以8帧每秒的帧率成功实现了多细胞在非离子活性剂TX-100条件下渗透情况的化学图像监测，有助于研究在不同刺激下具有统计学意义的细胞反应 ［ 101 101 ］ 。 图10 图10 为在S-HEPES缓冲液中B50细胞暴露于0.01%浓度的TX-100的延时光电流图像，图像中包含了在TX-100的影响下与细胞膜通透性和细胞附着相关的细胞活性变化的信息，而这些变化无法通过荧光图像所捕捉。 1;2; 表5 表5 总结了现阶段新的ES结构LAPS的重要研究成果。 半导体材料 最大可用调制频率/Hz 空间分辨率/μm 用途 文献 ITO 10 2.3 味觉传感，单细胞表面电荷成像 ［97 - 98］，［ 11 11 ］ 碳点 10 仅受聚焦光斑大小决定 细胞表面吸附成像 ［ 99 99 ］ 氧化锌纳米棒 100 3 酶α-胰凝乳蛋白酶的聚（酯酰胺）薄膜降解 ［ 100 100 ］ 赤铁矿 1000 <2.3 多个细胞进行快速动态功能成像 ［ 101 101 ］ 4 结束语 1 随着LAPS生化测量系统的快速发展和多种测量模式的出现，LAPS对于微弱、微观生化物质甚至是单细胞的无标记检测和可视化成像取得了突破性的进展。而传统的未修饰LAPS器件由于结构所限，传感器的检测性能无法进一步提高。近些年，研究者对LAPS在结构层面进行了许多优化，本文总结当前结构优化的LAPS研究进展并对未来研究的突破点和关键点做了展望： （1）阳极氧化法制备的多孔绝缘结构以及自组装有机单层膜作为LAPS的超薄绝缘层，可以增大传感器的灵敏度、线性度和稳定性，并实现LAPS的微型化。 （2）通过KOH的各向异性湿法刻蚀、深反应离子蚀刻、TMAH的湿法刻蚀、电感耦合等离子体蚀刻等刻蚀工艺对LAPS的硅基底进行局部减薄，以及使用非晶硅、砷化镓、氮化镓、IGZO、SnOx、InGaN/GaN等一些少数载流子扩散长度短的材料作为LAPS的半导体层可以提高LAPS的空间分辨率、测量速度和信噪比。 （3）LAPS电极的使用最好配备三电极，从而可以减小LAPS各个检测点之间的串扰，提高LAPS的寻址能力；此外参比电极要具有低阻抗，或者用旁路电容来抵消参比电极的内阻；工作电极使用背面接触，接触类型为肖特基接触。为了降低平带电压在平面内的分布误差并提高空间分辨率，接触结构使用微米级的蜂巢网状结构的形式。 （4）最近以商用ITO玻璃、碳点、一维氧化锌纳米棒、赤铁矿薄膜作为LAPS半导体层的ES结构被提出，无绝缘层的LAPS平台不仅响应带电荷和阻抗样品的灵敏度增加，而且还可以记录样品表面的氧化还原过程。此外，由于缺少绝缘层，通过功能化修饰半导体表面不再受到限制，器件制备过程大大简化，成本大幅降低 ［ 100 100 ］ 。 综上所述，优化LAPS器件的结构能提高LAPS生化测量系统的检测性能。而对LAPS进行结构优化往往不能兼顾所有的问题，未来重点在低阻抗和低界面态密度的高质量绝缘层的制备、低成本减薄硅基底工艺的商用、微结构工作电极的可控制备、ES结构LAPS的多应用实现这些关键点深入研究可以进一步拓展LAPS的研究领域，使得LAPS在生化测量领域发挥更大的作用。 参考文献 POGHOSSIAN A ， SCHÖNING M J . 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